概要
赤血球生成刺激薬(ESA)は、長年にわたり腎貧血の治療に大きく貢献してきました。さらに、ESAの組織保護および抗炎症効果に関する多くの報告が発表されています。正常なEPO受容体はEPORホモダイマーですが、ESAの造血作用とは異なり、組織保護および抗炎症作用は主にEPORとCD131からなるヘテロレセプターによって媒介されます。大量のESAが人体に悪影響を及ぼす可能性や、ESA耐性貧血の存在は、従来の治療モデルの限界(パラドックス)を示唆しており、新たな理論の開発が緊急です。最近導入されたHIF-PH阻害剤(HIF-PHIs)の薬理学的効果を取り入れ、「赤血球生成制御の6因子理論」という新たな仮説を提案します。理論を証明するには多くの実験や観察研究の蓄積が必要なため、レビュー形式で証明しようと試みます。6つの因子は、EPO(腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、レプチン、低酸素誘発因子(HIF)、GATA転写因子(GATA)、および核因子κB(NF-κB)です。ESA抵抗性貧血の根本原因は、大量のESA自身によるTNF-αの過剰誘導です。これはHIF-PHIによって補正されます。鉄代謝とヘモグロビン合成の制御は、赤血球産生と感染防御の基線バランスを調節する6つの要因の下流にあります。鉄代謝は、鉄利用を阻害するTNF-αとレプチン、そして鉄利用を促進するHIFやEPOによって上流から制御されます。重要な下流因子には、トランスフェリン受容体(TfR)2、ヘプシジン、エリスロフェロン、線維芽細胞成長因子23(FGF23)があります。FGF23、TfR2、レプチンは赤血球生成、鉄代謝、骨代謝の交差点にあります。内因性EPOはESAの過剰摂取によって減少し、HIF-PHIによって回復します。ESA耐性貧血の治療に非常に効果的なHIF-PHIの薬理学的作用は、生理的なEPOを産生し、鉄代謝を改善することです。さらに、HIF-PHIは6因子ネットワークの不均衡を調整し、効率的な赤血球産生の環境を作り出します。その根拠は、HIF-PHIによるTNF-α産生の抑制にあります。臨床的には、鉄不足による有害な影響から体を守るために十分な鉄を補充でき、血栓症などの副作用が制御できれば、HIF-PHIは腎貧血の標準治療の第一選択肢となる可能性があります。HIF-PHIの登場により、これまで知られていなかった生物学的メカニズムが明らかになり、腎貧血の治療の微調整やESAとHIF-PHIの小用量併用に関する議論が進展する見込みです。